Пухлинний геном розшифровано. Чи допоможе наукова сенсація з’ясувати причини мутацій та розвитку злоякісних новоутворень?

Цьогоріч через пандемію коронавірусу медична наука викликала неабиякий інтерес суспільства. Усі стежать за вивченням вірусу, пошуком дієвих ліків та розробкою вакцини. Однак якби не коронавірус, то найбільшим науковим досягненням у медицині 2020 року можливо стало б розшифрування пухлинного геному, яке відбулося в рамках проєкту the Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes від the International Cancer Genome Consortium.

Часто онкологи, а також лікарі інших спеціальностей, стикаються із запитаннями пацієнтів про те, що саме призвело до онкозахворювання, коли воно з’явилося і як довго прогресувало, набуваючи наявних ознак? На деякі запитання відповіді є. Наприклад, можна стверджувати, що через 30-40 років після контакту з азбестом із високою вірогідністю може розвинутися злоякісна мезотеліома плеври чи очеревини. Або доброякісна аденома ободової кишки за 10-20 років перетвориться на злоякісну пухлину. Чи що інфікування вірусом папіломи спричинить рак шийки матки 15-20 років потому. Однак можливостей такого прогнозування вкрай мало. Хоча саме на знаннях причини виникнення раку базуються принципи його раннього виявлення (рання діагностика та скринінг).

Щоправда, злоякісних хвороб, за яких скринінг довів свою значущу роль, наразі тільки три:

• рак шийки матки;
• рак молочної залози;
• колоректальний рак.

Ще дві недуги, за яких роль скринінгу досі досліджується, — рак легенів і простати. Поки що лише щодо п’яти видів пухлин наукова медична спільнота може робити певні припущення з приводу стадійності розвитку, строків і прогнозів переходу від передракового стану до раку. Однак на сьогодні відомо понад 300 пухлинних захворювань. Як бути з ними?

Молекулярна генетика як вихід?

Стрімкий прогрес біотехнологій, молекулярної генетики та молекулярного профілювання дав змогу науковцям спершу припустити, а потім і почати дослідження ролі мутацій у розвитку пухлинних захворювань. Згодом молекулярну генетика стала засобом прогнозування перебігу хвороби або її рецидиву, вибору лікування та запобігання розвитку недуги.

Наприкінці минулого – на початку нинішнього року наукову онкологічну спільноту вразила серія публікацій, присвячена розшифруванню пухлинного геному. Все розпочалося з проєкту The Cancer Genome Atlas (TCGA) у 2006 році, який зосередив увагу на трьох типах раку: легенів, яєчників та гліобластомі. Після попереднього успіху проєкт вдалося розширити, й у 2009 році стартував новий його етап. Впродовж наступних десяти років було проаналізовано близько 11 тисяч зразків 33-х типів пухлин. Відтак сформовані геномні карти викликали жвавий інтерес у науковців, передусім фармакологічних компаній, зайнятих пошуком нових ліків.

Робота цієї групи вчених стала передумовою та базою для створення нового спільного проєкту із The International Cancer Genome Consortium під назвою The Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (The Pan-Cancer Analysis). Він координує провідні світові дослідження раку та геному щодо 50-ти найбільш значущих типів раку (сечового міхура, крові, кісток, мозку, грудей, шийки матки, товстої кишки, нирок, печінки, легенів, ротової порожнини, яєчників, підшлункової залози, простати, прямої кишки, шлунку, щитоподібної залози, матки тощо). Остання з публікацій серії з’явилася на шпальтах журналу Nature 5 лютого 2020 року.

Над цим проєктом працювали 1300 вчених та клініцистів із 37-ми країн світу, які проаналізували понад 2600 геномів 38-ми різних видів пухлин і створили величезну відкриту базу даних. Надалі 16 робочих груп займалися вивченням багатьох аспектів причин виникнення мутацій, розвитку пухлин, їх прогресування та класифікації.

Попередні дослідження фокусувалися лише на 1% геному. The Pan-Cancer Analysis деталізував його на 99%. Крім вивчення самого геному, проєкт включав розробку засобів його аналізу: бази первинних даних, програмне забезпечення, розгалужена мережа веб-сайтів для зручнішого вивчення матеріалу.

Загалом щодо The Pan-Cancer Analysis було опубліковано 23 праці в журналі Nature та суміжних виданнях. Вони висвітлювали

• геном ракової пухлини, який є скінченним, але неймовірно складним;
• каталогізацію біологічних шляхів розвитку мутацій, які призводять до неконтрольованого ділення пухлин;
• дослідження, спрямовані на вивчення «історії» мутацій за допомогою мічених атомів вуглецю, які дозволили відстежити мутації, що відбулися кілька або десятки років тому і зрештою призвели до розвитку пухлини;
• визначення типу пухлини залежно від набору мутацій.

Розуміння порядку та ролі мутацій, які спричиняють розвиток пухлини, дасть змогу науковцям досліджувати еволюцію пухлинної клітини та пухлинної маси в цілому. Ці знання допоможуть розробити нові стратегії для лікування або запобігти розвитку вже не пухлин, а мутацій, які призводять до прогресування новоутворень.

Посилення позицій персоналізованої медицини

Минулого року колектив The Pan-Cancer Analysis офіційно надав науковій спільноті повний доступ до всіх первинних даних. Методи, які використовувала команда проєкту, стали золотим стандартом в аналізі геному та створенні бази даних.

Важливість The Pan-Cancer Analysis важко переоцінити. Результати його аналізу стануть підґрунтям для посилення позицій персоналізованої медицини. Надалі вона може отримати більший вплив на контроль онкохвороб та певні соціоекономічні показники. Зокрема:

• покращити алгоритми прийняття рішень;
• сприяти підбору терапії, яка діятиме за певних мутаційних комбінацій;
• оптимізувати стратегії раннього виявлення пухлин;
• зменшити застосування недієвих засобів за певних комбінацій мутацій;
• скоротити видатки системи охорони здоров’я в цілому ;
• поліпшити показники в системі «пацієнт-лікувальний заклад» (удосконалити процеси лікування, підвищити толерантність до нього).

Що стримує «прорив»?

Втім, існує декілька обмежень щодо застосування персоналізованої медицини та методів, які базуються на дослідженні геному. На разі здатність прогнозувати конкретний вплив ліків при кожній комбінації мутацій обмежена, але таких комбінацій стає дедалі більше. На жаль, широкий загал лікарів-практиків недостатньо обізнані в цих питаннях. Більшість медиків не мають навичок для розуміння ролі молекулярно-генетичної консультації у плануванні лікування пацієнта. Система збереження даних також не готова до акумуляції великих обсягів відомостей, їх подальшої обробки та інтерпретації. Існують і медико-етичні перепони: хто й коли повинен замовляти медико-генетичну консультацію, як інтерпретувати інформацію, чи можна екстраполювати дані, отримані у дорослих, на дітей тощо. Ще один аспект – у якому віці людині слід повідомляти про потенційні ризики виникнення хвороби.

Вихід у практичне поле

Систематичні дослідження The Pan-Cancer Analysis понад 25 тисяч ракових геномів на геномному, епігеномному і транскриптомному рівнях дозволять виявити коло онкогенних мутацій, віднайти сліди мутагенних впливів, визначити клінічно релевантні підтипи для прогнозування й терапевтичного лікування, а також дадуть можливість розробити нові методи лікування раку.

Втім, варто наголосити на важливому факті: The Pan-Cancer Analysis дослідив 95 % мутацій, здатних призвести до розвитку пухлини. Генетичні передумови виникнення 5 % утворень залишились невідомими, що може свідчити про складніший рівень організації генетичної інформації в організмі людини та в пухлинах загалом.

Щороку в світі від раку помирає близько 9,5 мільйонів людей. Це в десятки разів більше, ніж прогнозована смертність від коронавірусу! Розуміння біології пухлин на молекулярному рівні дасть змогу розробляти лікарські засоби, які впливають безпосередньо на пухлинну клітину чи опосередковано – через імунну систему організму.

The Pan-Cancer Analysis є найбільшим успіхом у галузі біомедичних досліджень із моменту вивчення геному людини. Його результати дадуть змогу вченим всього світу розробити кращі способи діагностики, лікування та профілактики багатьох видів раку.