UPTODATE IN ONCOLOGY-2021 – АКТУАЛЬНЕ В ОНКОЛОГІЇ-2021

22 грудня 2021 р. відбувся ІІ онкологічний конгрес UPTODATE IN ONCOLOGY 2021 – АКТУАЛЬНЕ В ОНКОЛОГІЇ 2021, організований ГО «Українська спілка клінічних онкологів», який традиційно підбив підсумки року, що минув. Проведення таких заходів дозволяє проаналізувати досягнення, які змінили підходи до лікування основних типів онкологічної патології, та сформувати завдання для подальшого розвитку галузі.

Вступна частина включала обговорення актуальних для української медичної галузі питань. Зокрема, начальниця відділу виробничої аналітики та інформаційних технологій ДП «Медзакупівлі України» Альона Жужа розповіла про придбання лікарських засобів для пацієнтів онкологічного профілю.

Головний лікар, онкохірург відділення онкоколопроктології Національного інституту раку (м. Київ), кандидат медичних наук Андрій Петрович Безносенко розповів про роботу Школи імуноонкології (проєкт ImunoHub), коротко повідомив програму конференції та побажав її учасникам плідної роботи.

Згодом А.П. Безносенко представив найбільш значні досягнення у сфері онкопроктології 2021 р.

– Колоректальний рак (КРР) є другим за поширеністю типом раку в Україні. Захворюваність на КРР і смертність від нього невпинно зростають, про що свідчать дані Національного канцер-реєстру. Так, за 2018-2019 рр. на КРР захворіли 16 645 осіб, а померли 8905. Загалом в Україні кожен другий пацієнт з КРР помирає, а кожен третій не проживає більше 1 року після встановлення діагнозу.

Варто зауважити, що в Україні у 35% пацієнтів КРР уперше діагностують на ІІІ-IV стадії. Невирішеними проблемами сьогодні залишаються неповне обстеження хворих, що призводить до неналежного стадіювання та, відповідно, неправильної тактики терапії, відсутність стандартизованого хірургічного лікування КРР та комбінованих методів лікування хворих, які перебували на лікуванні у загальній лікувальній мережі. Як відомо, частота локальних рецидивів раку прямої кишки після її резекції у спеціалізованих закладах і закладах загальної лікувальної мережі становить 13 та 34% відповідно (G.A. Porter et al., 1998).

Найбільшим науковим досягненням медицини у 2020 р. стало розшифрування пухлинного геному, яке в майбутньому матиме істотний вплив на підходи до лікування раку. 

Зазнала змін і супровідна терапія КРР. Зокрема, V. Manasek та співавт. (2016) довели ефективність застосування спеціального ентерального харчування у періопераційний період КРР (за 10-14 днів до хірургічного втручання і протягом як мінімум 14 днів після нього), що стало стандартом ведення таких хворих.

Встановлено, що пацієнти із частковим або повним дефіцитом дигідропіримідин дегідрогенази мають підвищений ризик виникнення гострої токсичності під час лікування фторпіримідинами. Тому Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) та Державний експертний центр МОЗ України рекомендують перед початком лікування фторпіримідинами всім пацієнтам проводити тестування на дефіцит дигідропіримідин дегідрогенази. 

Що стосується хірургічного лікування КРР, то безперечну перевагу має лапароскопічне втручання. Національний інститут раку – одна із небагатьох клінік України, де щоденно проводять лапароскопічні колоректальні операції. Загалом від 2015 р. в Національному інституті раку виконано 1200 лапароскопічних операцій з приводу КРР.

У кожного третього пацієнта, який звертається по допомогу з приводу КРР, наявні синхронні колоректальні метастази. Оптимальною тактикою лікування в таких випадках є одночасна резекція печінки, що продемонстровано у дослідженні METASYN (K. Boudjema et al., 2016). Врешті-решт, найкращий підхід слід визначати індивідуально, враховуючи характеристики пацієнта, пухлини та досвід хірурга.

Значною подією стало представлення даних дослідження IDEA, згідно з якими ад’ювантна терапія місцево-поширених форм пухлин ободової та прямої кишки протягом 3 міс не поступається за забезпеченням загальної виживаності (ЗВ) лікуванню протягом 6 міс та характеризується нижчою токсичністю (A. Grothey et al., 2018). 

Наступним досягненням у лікуванні КРР стало включення у рекомендації Національної онкологічної мережі США (NCCN) неоад’ювантного лікування за схемами FOLFOX або CAPEOX при поширених Т4b пухлинах ободової кишки. У ретроспективному дослідженні J.M. de Gooyer та співавт. (2020) R0 статусу вдалося досягти у 77% пацієнтів групи неоад’ювантної терапії проти 86% групи ад’ювантного лікування. При цьому було продемонстровано downstaging-ефект неоад’ювантної терапії, про що свідчила значно менша кількість залучених лімфатичних вузлів у цій групі (медіана склала 0 проти 2; p<0,001). Частота хірургічних ускладнень і 5-річна ЗВ у групах не відрізнялися (J.M. de Gooyer et al., 2020). 

Результати проспективного дослідження FOxTROT показали хорошу переносимість і безпеку неоад’ювантної хіміотерапії (ХТ) у пацієнтів із первинно резектабельним раком ободової кишки. Під час проведення неоад’ювантної ХТ спостерігалась тенденція до зменшення кількості післяопераційних ускладнень, таких як неспроможність анастомозу, та зменшення кількості неповних резекцій (R1, R2). Ознаки патоморфологічної відповіді були зареєстровані у 59% пацієнтів, при цьому у 4% спостерігалося повне патоморфологічне регресування (pathological complete regression, pCR). Ризик розвитку рецидиву захворювання протягом 2 років був нижчим у групі неоад’ювантної терапії – 18 проти 14% (відносний ризик – ВР – 0,77; p=0,11). Віддалені результати щодо виживаності без прогресування (ВБП) і ЗВ очікуються (M.T. Seymour, D. Morton, 2019).

У 3-4-й лініях лікування метастатичного КРР частою практикою є повторне призначення препаратів. Так, приблизно 40% лікарських засобів, призначених у 3-й лінії терапії, та 67%, призначених у 4-й лінії, використовувались під час попередніх ліній лікування. Одним із досягнень останніх років стало впровадження для пізніх ліній лікування метастатичного КРР трифлуридину/типірацилу гідрохлориду у монотерапії або у комбінації з бевацизумабом.

Новим підходом до лікування місцево-поширеного раку прямої кишки стала тотальна неоад’ювантна терапія, яка передбачає проведення передопераційної системної ХТ і хіміопроменевої терапії та вже внесена до всіх міжнародних протоколів лікування КРР. За даними метааналізу, тотальна неоад’ювантна терапія дозволяє збільшити частоту pCR до 28%, підвищити 3-річну ВБП на 7%, при цьому не збільшуючи частку хірургічних і тяжких нехірургічних ускладнень (A. Kasi et al., 2020). 

У 2021 р. NCCN вперше запровадила стратегію watch-and-wait до стандартів лікування як альтернативу оперативному втручанню після тотальної неоад’ювантної терапії. Проте така тактика може бути використана лише у клініках із достатнім рівнем підготовки мультидисциплінарної команди за участю хірурга, радіолога, спеціаліста з  магнітно-резонансної томографії, ендоскопіста, морфолога, онколога. 

Про сучасний стан і перспективи лікування нейроендокринних пухлин (НЕП) розповів завідувач кафедри онкології ДЗ «Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України», доктор медичних наук, професор Олексій Олексійович Ковальов.

– За останні 30 років захворюваність на НЕП зросла на 500%, що, безумовно, свідчить про актуальність проблеми.

Виділяють п’ять підтипів нейроендокринних пухлин:

1. добре диференційовані НЕП;
2. нейроендокринні карциноми;
3. парагангліоми;
4. дрібноклітинний рак легені з нейроендокринною диференціацією;
5. нейроендокринне трансдиференціювання пухлинних клітин (перетворення недрібноклітинного раку легені на дрібноклітинний або аденокарциноми передміхурової залози на дрібноклітинну карциному з нейроендокринним диференціюванням).

Відомо, що всі гастроінтестинальні НЕП мають злоякісний потенціал, але їх біологічна поведінка відрізняється. Виживання пацієнтів залежить від стадії TNM, локалізації пухлини і її градації – G1, G2, G3. Краща виживаність відзначається при НЕП G1 і G2, найгірша – при НЕП з градацією G3.

Перед початком лікування необхідно визначити локалізацію первинної пухлини й виявити гематогенні метастази. Діагностична цінність методу ультразвукового дослідження у виявленні метастазів печінки становить не більше ніж 40%, позитронної емісійної комп’ютерної томографії – до 95%. За наявності метастатичного процесу важливо виявити позапечінкове поширення, оцінити метаболічну активність пухлини (секретуюча/нефункціонуюча), рівень сироваткових маркерів, метастатичний індекс Кі-67, спорадичний або спадковий характер НЕП. Важливу роль відіграє молекулярна та функціональна візуалізація пухлини та визначення мети лікування – радикальне чи паліативне.

За наявності метаболічно активних метастазів у печінці може бути проведена їх резекція або радіочастотна термоабляція. У 2021 р. в Україні було зареєстровано ще один метод лікування метастазів НЕП у печінці – електрохіміотерапія (електропорація).

Системне лікування нерезектабельних метастатичних НЕП включає п’ять основних напрямів: інтерферони, ХТ (стрептозоцин, доксорубіцин, фторурацил, мітоксантрон, паклітаксел, капецитабін і темозоломід), інгібітори рецепторів соматостатину (SSTRs), інгібітори мішені рапаміцину у ссавців (mTOR), короткоіснуючі радіоактивні пептид-кон’югати (лютецій-177, ітрій-90). 

Важлива роль синтетичних аналогів соматостатину у лікуванні хворих із гастроентеропанкреатичними НЕП була підтверджена у дослідженні CLARINET. У ньому було продемонстровано антипроліферативну дію ланреотиду у пацієнтів із пухлинами G1 і G2, при ураженні пухлиною печінки і прогресуванні захворювання. Ланреотид значно підвищував ВБП при метастатичних нефункціонуючих НЕП G1/G2 (Calpin et al., 2014). 

Відомо, що антисекреторна дія ланреотиду зумовлена пригніченням екзоцитозу (зниженням внутрішньоклітинного рівня аденозинмонофосфату та кальцію), тоді як антипроліферативні властивості зумовлені зупинкою клітинного циклу й апоптозом або пригніченням секреції факторів росту. Згідно з результатами дослідження CLARINET FORTE, ланреотид у дозі 120 мг через кожні 14 днів збільшував ВБП у хворих із панкреатичними та кишковими НЕП. При прогресуванні захворювання на фоні стандартної 4-тижневої схеми лікування ефективною стратегією у пацієнтів з НЕП тонкої кишки та Ki-67 ≤5% є збільшення дози ланреотиду. Застосування ланреотиду в 1-й лінії як при G3 НЕП, так і при G1 забезпечує такі ж ЗВ і контроль захворювання. 

Наявні дані про високий ступінь експресії рецепторів соматостатину при феохромоцитомі і парагангліомі, що свідчить про можливість застосування такої ж діагностично-лікувальної тактики, як і при ентеропанкреатичних пухлинах.

Що стосується таргетної терапії, то висока експресія mTOR характерна як для первинних вогнищ, так і для метастазів НЕП. Інгібітор mTOR еверолімус затверджений для лікування поширених НЕП шлунково-кишкового тракту та легень. Проте у третини пацієнтів спостерігається первинна резистентність до інгібіторів mTOR, а у решти впродовж 24 міс після стабілізації розвивається резистентність та прогресування захворювання. Тому інгібітор mTOR рекомендовано призначати у комбінації з аналогами соматостатину.

Із візуалізаційних методів діагностики НЕП важливе значення має позитронно-емісійна томографія, зокрема з гадолінієм і глюкозою. Сьогодні поширення набуває рецепторна радіонуклідна терапія НЕП, що полягає у призначенні ін’єкції лютецію, актинію тощо у поєднанні з аналогами соматостатинових рецепторів.

Ще одним перспективним напрямом лікування НЕП є радіоемболізація печінкової артерії мікросферами з радіоактивним ітрієм, яка, на жаль, поки не доступна в Україні.

НЕП помилково вважають рідкісними пухлинами. При встановленні діагнозу НЕП у 65% пацієнтів є метастази. Існує велика різноманітність можливих варіантів лікування. В Україні доступні хірургічні методи лікування, трансплантація печінки, поєднане застосування інтерферонів і ХТ, терапія аналогами соматостатину, еверолімусом, а також пептид-кон’югатами.

Найважливіше з основних конференцій онкоурологічного спрямування 2021 р. представив старший науковий співробітник відділення пластичної та реконструктивної онкоурології Національного інституту раку (м. Київ), доктор медичних наук Олександр Едуардович Стаховський.

– На щорічному  онкоурологічному симпозіумі Американського товариства клінічної онкології (ASCO) – ASCO GU – були представлені результати рандомізованого клінічного дослідження III фази CheckMate 274. У ньому порівнювали ефективність і безпеку ад’ювантної імунотерапії інгібітором білка програмованої клітинної смерті 1 (PD-1) ніволумабом та плацебо у хворих на м’язово-інвазивний уротеліальний рак високого ризику. Застосування ніволумабу значно подовжувало ВБП порівняно з плацебо у загальній популяції пацієнтів, яким було призначено лікування, та у групі хворих з експресією PD-L1 ≥1%, окрім пацієнтів із первинними пухлинами, що локалізуються у чашечково-мисковій системі нирок і сечоводах (D.F. Bajorin et al., 2021).

Були також представлені обнадійливі результати дослідження комбінованої терапії пембролізумабом з доцетакселом і преднізолоном при метастатичному кастраційно-резистентному раку передміхурової залози (мКРРПЗ) – KEYNOTE-365. Так, при застосуванні зазначеної комбінації частота об’єктивної відповіді склала 23,1%, контролю захворювання було досягнуто у 73,1% пацієнтів, медіана радіографічної ВБП сягала 8,5 міс, а медіана ЗВ – 20,2 міс (L. Appleman et al., 2021).

У дослідженні ІІІ фази ACIS, у якому порівнювали ефективність застосування комбінації апалутамід + абіратерон + преднізолон проти плацебо + абіратерон + преднізолон у наївних до ХТ пацієнтів із мКРРПЗ, медіана радіографічної ВБП склала 24,0 проти 16,6 міс, що дає можливість розглядати включення цієї комбінації у стандарти лікування (F. Saad et al., 2021).

Що стосується раку нирки, то на симпозіумі ASCO GU-2021 було представлено результати дослідження CLEAR, у якому порівнювали схеми пембролізумаб + ленватиніб або ленватиніб + еверолімус із монотерапією сунітинібом в 1-й лінії лікування поширеного раку нирки. Згідно з результатами цього дослідження, перевагу у тривалості ВБП мала комбінація ленватиніб + пембролізумаб порівняно з терапією сунітинібом (медіана склала 23,9 проти 9,2 міс відповідно), а медіани ЗВ не було досягнуто при застосуванні жодної зі схем (R. Motzer et al., 2021).

У дослідженні KEYNOTE-426 порівнювали ефективність і безпеку комбінації пембролізумабу з акситинібом та монотерапії сунітинібом у пацієнтів із поширеним світлоклітинним раком нирки, які раніше не отримували системного лікування. За даними підгрупового аналізу, у групі хворих, які повністю отримали дворічний курс імунотерапії у поєднанні з таргетною терапією, 3-річна ЗВ склала 93,8% (E.R. Plimack et al., 2021). 

У дослідженні ІІ фази SWOG 1500 використання кабозантинібу порівняно з сунітинібом істотно покращило ВБП – 9,0 проти 5,6 міс (ВР 0,6; p=0,019). Дослідники пропонують кабозантиніб як новий стандарт системного лікування при метастатичному папілярному раку нирки (Pal. ASCO GU, 2021. Abstr. 270).

У вересні 2021 р. відбувся конгрес Європейського товариства медичної онкології (ESMO), де також були представлені результати досліджень урологічного спрямування. Зокрема, у дослідженні VESPER було продемонстровано перевагу високодозової MVAC (метотрексат + вінбластин + доксорубіцин + карбоплатин) над комбінацією цисплатину з гемцитабіном у пацієнтів із м’язово-інвазивним раком сечового міхура (ESMO, 2021. Abstr. 6520).

Головною новиною з розділу раку передміхурової залози стали результати дослідження ІІІ фази VISION. У ньому була продемонстрована ефективність і безпека застосування лютецію PSMA-617 у пацієнтів із мКРРПЗ (медіана ВБП склала 8,7 проти 3,4 міс у групі стандартного лікування, а медіана ЗВ – 15,3 проти 11,3 міс відповідно). 

У дослідженні STAMPEDE додавання абіратерону ацетату із преднізолоном (AAП) до андрогендеприваційної терапії (АДТ) сприяло зменшенню метастазування та поліпшенню ЗВ у чоловіків із раком передміхурової залози високого ризику порівняно з АДТ у монорежимі. За 6 років у 82% пацієнтів, які протягом 2 років додатково до стандартної АДТ отримували AAП, не було метастазів порівняно з 69% чоловіків, які отримували тільки АДТ. Додавання AAП також підвищило ЗВ: 6-річна ЗВ становила 86 проти 77% відповідно. 

Перевага трикомпонентного лікування (абіратерон + преднізолон + стандартне лікування) для пацієнтів із нововиявленим метастатичним раком передміхурової залози була продемонстрована у дослідженні III фази PEACE-1. Таке лікування забезпечило 2,5 додаткові роки без прогресування і приблизно 18 додаткових місяців життя. 

Не можна оминути увагою зміни в рекомендаціях Європейської асоціації урології, внесені у 2021 р.

Рак сечового міхура. Пацієнтам з м’язово-інвазивним раком сечового міхура, що прогресує на фоні або після 1-ї лінії ХТ, рекомендовано пембролізумаб, якщо не можливо – атезолізумаб або ніволумаб. Після стабілізації захворювання на тлі 1-ї лінії ХТ рекомендована підтримуюча терапія PD-L1 інгібіторами (авелумаб).

Рак передміхурової залози. Гормональна монотерапія показана пацієнтам високого ризику, що відмовляються або не можуть отримати локальне лікування, якщо час подвоєння рівня простатичного специфічного антигену (ПСА) менше 12 міс, або початковий рівень ПСА більше 50 нг/мл, або наявна низькодиференційована пухлина передміхурової залози. Рекомендована ад’ювантна променева терапія з модульованою інтенсивністю дози (IMRT) та променева терапія під контролем візуалізації (IGRT) пацієнтам високого ризику (pN0) pT3 ± позитивний край резекції.

Пацієнтам з двома послідовними підйомами рівня ПСА рекомендоване проведення ранньої сальвадж-терапії IMRT. При негативному ПСА сальвадж-терапію слід розпочинати негайно. 

Рекомендовано обговорювати призначення комбінованого лікування пацієнтам з метастатичним раком передміхурової залози. Гормонотерапію не слід проводити пацієнтам, які не мають протипоказань до комбінованої терапії. Не рекомендовано пропонувати тільки гормонотерапію хворим на метастатичний рак передміхурової залози за межами клінічних досліджень. Терапія, спрямована на метастази, рекомендується лише в рамках клінічних досліджень або проспективно, за відсутності протипоказань до комбінованого лікування.

Вибір лікування має базуватися на оцінці ECOG статусу, симптомів, супутньої патології, поширення захворювання, генетичного профілю пухлини та попереднього лікування з урахуванням вибору пацієнта. Пацієнтам з мКРРПЗ рекомендовано пропонувати ХТ з доцетакселом, а у разі прогресування на тлі прийому доцетакселу – препарати, що дадуть змогу подовжити життя. Рекомендовано призначати абіратерон або ензалутамід пацієнтам, що отримали одну або дві лінії ХТ.

Основні надбання в онкогінекології за минулий рік представив онкохірург відділення пухлин печінки, підшлункової залози та онковаскулярної хірургії Національного інституту раку (м. Київ) В’ячеслав Ігорьович Копецький.

– Результати дослідження DESKTOP III продемонстрували, що у пацієнток із рецидивуючим раком яєчника циторедуктивне хірургічне втручання з подальшою ХТ покращувало ЗВ порівняно лише з ХТ. Так, медіана ЗВ склала 53,7 та 46,0 міс у групах хірургічного лікування та ХТ відповідно. Найсприятливіший результат було отримано у пацієнтів, яким виконували повну циторедукцію (медіана ЗВ склала 61,9 міс), а найгірший – у разі неповної циторедукції. Таким чином, всіх пацієнтів із першим платиночутливим рецидивом слід розглядати як кандидатів на вторинну циторедукцію. При цьому пацієнтам із ризиком неповної циторедукції слід уникати оперативного втручання. Результати цього дослідження не можна екстраполювати на пацієнтів, яким пропонують втручання після ХТ (P. Harter et al., 2021).

У грудні 2020 р. офіційно представлена молекулярна класифікація раку ендометрія, яка рекомендована для виділення прогностичних груп ризику. У ній враховано аналіз мутації гена POLE, аномального р53, мікросателітної нестабільності (MSI) та дефіциту відновлення невідповідності (MMRd). Варто зазначити, що для пацієнток групи проміжного ризику визначення сторожового лімфатичного вузла вже є стандартом, а для осіб групи високого проміжного ризику визначення сторожового лімфатичного вузла може бути альтернативою системній лімфодисекції.

На конгресі ESMO-2021 було оприлюднено результати дослідження KEYNOTE-826, в якому аналізувалося додавання інгібітору PD-1 пембролізумабу до ХТ (цисплатин або карбоплатин у комбінації з паклітакселом ± бевацизумаб) у пацієнток із рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки, які раніше не отримували системної ХТ і не були кандидатами на радикальне лікування, наприклад хірургічне втручання та/або променеву терапію. Повідомлено про статистично значуще (на 33%) підвищення ЗВ у разі використання комбінованої терапії 1-ї лінії з пембролізумабом проти плацебо (24,4 проти 16,5 міс відповідно). Комбінація з пембролізумабом також забезпечувала довшу ВБП – 10,4 проти 8,2 міс відповідно та тривалість повної відповіді – 18,0 проти 10,4 міс відповідно (N. Colombo et al. Abstract LBA2_PR).

Важливим для щоденної практики стало дослідження TOTEM, у якому вивчали доцільність інтенсивного спостереження з регулярними оглядами і застосуванням різних обстежень після радикального лікування з приводу раку ендометрія. Отримані результати свідчать, що інтенсивне спостереження не покращує ЗВ порівняно з мінімальним, у тому числі у пацієнток із високим ризиком розвитку рецидиву. Дослідники припускають, що немає необхідності регулярно призначати вагінальну цитологію, лабораторні або візуалізаційні дослідження додатково до мінімального режиму спостереження (Zola et al., 2021).

Доцільність доповнення хіміопроменевої терапії ще 4 циклами ад’ювантної ХТ (карбоплатин + паклітаксел) у пацієнток із місцевим запущеним раком шийки матки IB1-IVA стадії оцінювали у рандомізованому дослідженні OUTBACK. Виживаність через 5 років спостереження була зіставною у тих, хто отримував ад’ювантну ХТ, порівняно з контрольною групою  – як ВБП (63 проти 61%), так і ЗВ (72 проти 71%). Таким чином, автори вважають недоцільним проведення ад’ювантної ХТ у таких хворих, хоча допускають необхідність інших ґрунтовних досліджень у цьому напрямі (L. Mileshkin et al., 2021).

У дослідженні OReO/ENGOT Ov-38 пацієнтки з чутливим до препаратів платини немуцинозним епітеліальним раком яєчника, котрі попередньо отримали одну лінію підтримуючої терапії інгібіторами PARP та реагували на останню лінію ХТ на основі платини, були рандомізовані у співвідношенні 2:1 у групи олапарибу або плацебо до прогресування захворювання. За результатами дослідження, повторне лікування олапарибом подовжувало ВБП порівняно з плацебо у разі мутації BRCA1/2 (4,3 проти 2,8 міс) та без мутації (5,3 проти 2,8 міс відповідно).